CARDIOMYO Eurostars Projekt

Dortmund, Juli 2021 ++++

CARDIOMYO ist ein europäisches Konsortium zur Beschleunigung der Wirkstoffforschung bei Kardiomyopathien. Dem Konsortium wurde ein Budget von 2,4 Mio. EUR aus dem renommierten Innovationsprogramm  EUREKA–EUROSTARS zugesprochen.

Taros Chemicals ist als führender Chemie Dienstleister Partner verantwortliche für sämtliche Projektarbeiten im Bereich Synthesechemie und Medizinalchemie. Die Zusammenarbeit wird vom spanischen Biotech Unternehmen ZeClinics geleitet, einem führenden Experten in der Wirkstoffforschung bei Zebrafischen. Die Amsterdam University Medical Centers (Amsterdam UMC) bringen ihre Expertise zu humanen iPSC-Kardiomyozyten und Kardiomyopathien ein.

Das Projekt profitiert von der Zusammenarbeit zwischen akademischer Forschung und Industrie durch:

1. Zusammenfassung von Expertise, Assets und Wissen entlang des Prozesses (Krankheitsbild, Targets, Assays, Wirkstoffscreening, Wirkstoffsynthese, Substanzbibliotheken)
2. Zusammenführung modernster Technologien (CRISPR/Cas9 Genome Editing, automatisierte Screening-Systeme in vivo und in vitro, Medizinalchemie, Computerchemie und molekulare Modellierung, patientenbezogene humaninduzierte pluripotente Stammzellen)

Die Zuwendung ermöglicht dem Konsortium:

• Entwicklung neuartiger Kardiomyopathie-Krankheitsmodelle
• Entwicklung einer innovativen Plattform zur HTS-Wirkstoffforschung
• Screenen und validieren neuer Kardiotherapeutika zur Behandlung von hypertrophen und dilatativen Kardiomyopathien

Krankheitshintergrund

Kardiomyopathien sind heterogene Herzmuskelerkrankungen und die Hauptursache für Herzinsuffizienz, von der weltweit bis zu 65 Millionen Menschen betroffen sind. Zu den häufigsten Formen von Kardiomyopathien gehören die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), die mit einer Vergrößerung und Verdickung des linken Ventrikelmuskels einhergeht; und die dilatative Kardiomyopathie (DCM), bei der sich die Herzkammern erweitern und das Herz das Blut nicht effizient durch den Körper pumpen kann. HCM und DCM sind die häufigste Form der erblichen Kardiomyopathie (etwa 1 von 500 Personen in der Allgemeinbevölkerung) und eine wichtige Morbiditätsursache bei jungen Erwachsenen. Mehrere Gene und Mutationen wurden identifiziert und es wurde gezeigt, dass sie mit der Entwicklung von HCM oder DCM in Verbindung stehen, was zu einem besseren Verständnis und einer genetischen Diagnose der Krankheit führt.

Die Entdeckung neuer Herztherapien war jedoch schwierig, langwierig und kostspielig. Ferner war aufgrund von Sicherheitsproblemen und mangelnder Vorhersagbarkeit in den frühen Phasen der Forschung eine Markteinführung neuer Medikamente nicht erfolgreich. Bis heute beruhen die meisten Kardiomyopathie-Behandlungen auf der Wiederverwendung von Herzinsuffizienz-Medikamenten, um Symptome zu reduzieren und Nebenwirkungen zu begrenzen.

Das CARDIOMYO-Projekt

CARDIOMYO bietet innovative, vielseitige Ansätze, die Patienten den Zugang zu neuen und effizienten Behandlungen beschleunigen könnten.

Das Ziel des CARDIOMYO-Konsortiums ist es, eine integrierte Plattform zu entwickeln, die das Screening von Hunderten von Verbindungen in Kardiomyopathie-Krankheitsmodellen ermöglicht, welche die charakteristischsten Merkmale (Phänotypen) von menschlicher DCM/HCM zusammenfassen, um potenzielle Therapeutika zu identifizieren.

Die Wissenschaftler des AUMC sind weltweit bekannt in den Bereichen kardiovaskuläre Physiologie, Kardiomyopathien, Herzinsuffizienz und Modellierung von Herzerkrankungen und werden genetische Modelle von DCM und HCM in menschlichen iPSC-Kardiomyozyten erstellen. Zusammen mit der Generierung genetisch modifizierter Kardiomyozyten in lebenden Zebrafischen durch ZeClinics unter Verwendung der modernsten CRIPSR/Cas9-Technologie stellen diese Modelle einen innovativen und kombinierten Ansatz dar, um das Screening von potentiellen Wirkstoffen zu beschleunigen und die Vorhersagbarkeit und Übertragbarkeit auf den Menschen zu erhöhen.

Die Screening-Plattform CARDIOMYO wird eine weitreichende Bewertung von Verbindungen ermöglichen, indem physiologisch relevante Parameter im Zusammenhang mit der menschlichen Herzfunktion wie Kontraktilität und elektrophysiologische Aufzeichnungen in vitro erfasst werden. ZeCardio®, eine automatisierte Bildgebungsplattform mit einer von ZeClinics entwickelten kundenspezifischen Analysesoftware, kann Herzfunktionsparameter in lebenden Zebrafischen wie Herzfrequenz, Auswurffraktion, Kammerdurchmesser, aber auch Arrhythmien, Erregungsleitungsstörungen oder QT-Verlängerung messen – ein Biomarker zur Erkennung von arrhythmische Medikamente.

In vitro humane iPSC und in vivo an Zebrafischlarven durchgeführte phänotypische Screenings (Assays basierend auf der Fähigkeit des Wirkstoffs, die biologische Aktivität von Kardiomyozyten zu modifizieren) ermöglichen die Identifizierung von Molekülen, die biologisch aktiv sind und die durch Kardiomyopathien verursachten Zellschäden rückgängig machen können ( „Hit“-Verbindungen).

Die Integration von in vitro humanem iPSC und in vivo Zebrafisch in eine vielseitige Screening-Plattform beschleunigt die Identifizierung neuer Verbindungen und die Wiederverwendung vorhandener Moleküle. Nach dem Screening von 300 Verbindungen in HCM/DCM-hiPSC-Kardiomyozyten durch AUMC werden die vielversprechendsten „Hit“-Verbindungen von ZeClinics in den Zebrafisch-Genmodellen von DCM/HCM validiert.

Das Zebrafischmodell ist ein ausgezeichnetes prädiktives Modell, um die biologische Sicherheit in lebenden Tieren zu bewerten, bevor Verbindungen (mit der gewünschten Aktivität) in weiteren Entwicklungsphasen entwickelt werden.

Hit-Verbindungen werden in eine Reihe von wichtigen Optimierungsschritten unter der Leitung von Taros Chemicals einfließen, um neue chemische Substanzen zu synthetisieren, die eine starke kardioprotektive Wirkung aufweisen und nicht toxisch sind sowie alle physikalisch-chemischen Eigenschaften für die Anwendung als Wirkstoffkandidat beim Menschen (Löslichkeit, Resorption, Stabilität, Permeabilität).