Dual²PET Forschungskonsortium

Dortmund, November 2020 ++++

An chronischen Schmerzen leiden in Deutschland nach Angaben der Deutschen Schmerzliga e.V. 12 bis 15 Millionen Menschen; ein Drittel dieser Patienten ist stark beeinträchtigt und dauerhaft therapiepflichtig. Europaweit sind von diesen Schmerzen etwa 20 % aller Einwohner betroffen. Chronischer neuropathischer Schmerz ist unzureichend therapierbar, was u.a. auf unterschiedlichen Pathomechanismen der verschiedenen Schmerzformen beruhen könnte. Wirkstoffe mit mehr als einem Wirkprinzip, sog. „multiple Liganden“, könnten potenziell bessere Wirksamkeit bei verschiedenen chronischen Indikationen erzielen. Ein Konsortium aus den Firmen Grünenthal und Taros Chemicals sowie drei Forschergruppen des Instituts für Neurowissenschaften und Medizin (INM) des Forschungszentrums Jülich setzte die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) als bildgebendes Verfahren ein, um die Wechselwirkung eines einzelnen Wirkstoffs mit zwei spezifischen Zielstrukturen zu untersuchen.

Verbesserte Therapien für chronische Schmerzen erfordern hochinnovative Ansätze, die es vorzugsweise erlauben, mehr als einen pathologischen Mechanismus günstig und gleichzeitig zu beeinflussen. Medikamente, die mehr als einen Wirkmechanismus haben, interagieren mit mehr als einem pharmakologischen Ziel („multiple Liganden“). Die Identifizierung solcher Liganden ist jedoch äußerst schwierig, und ihr Transfer von der präklinischen Forschung in die klinische Praxis war bisher nicht erfolgreich. Es ist selten möglich, mit Sicherheit nachzuweisen, daß ein Wirkstoff tatsächlich die Zielstrukturen bei Tier und Mensch gleichzeitig moduliert.

Das Gesamtziel des Dual²PET Konsortiums bestand in der Entwicklung eines neuartigen Verfahrens mittels Anwendung der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), mit dem die Wirksamkeit eines einzelnen Pharmakons an zwei spezifischen Zielstrukturen nachgewiesen werden könnte. Hierfür wurde die von Grünenthal synthetisierte niedermolekulare Substanz GRT-X verwendet, die einen dualen Wirkmechanismus zeigt und sowohl das mitochondriale Transportprotein TSPO als auch den spannungsabhängigen Kaliumkanal Kv7.2/3 aktiviert. Folgende Ziele konnten erreicht werden:

• Ein robustes Radiomarkierungsverfahren für GRT-X inklusive erfolgreicher Ausarbeitung der Radiosynthese des dualen Kv7.2/3 + TSPO Aktivators und der Metabolitensynthesen.
• Die Moleküldynamisimulation der Bindung von GRT-X mit seinem Zielprotein wurde gezeigt und die Validierung der GRT-X PET-Liganden in vivo an gesunden und neuropathischen Ratten durchgeführt.
• Zusätzlich wurden im Laufe des Projektes vielversprechende innovative Kv7.2/3+TSPO Hits in silico identifiziert und mit der Evaluierung ihrer biologischen Eigenschaften begonnen.

Taros Chemicals, ein auf chemisches Design und Auftragssynthesen spezialisiertes Unternehmen, konzentrierte sich auf die chemische Synthese von Vorläufern des Wirkstoffs, die für die endgültige PET-Markierung geeignet sind, auf die Synthese von GRT-X Metaboliten und einer kleinen Bibliothek von Verbindungen zum Aufbau spezifischer PET-Liganden.

Insgesamt konnte der Nutzen der PET Methode im Rahmen einer frühen und umfassenden Evaluation eines dual wirksamen Pharmakons im Sinne eines Proof of concept gezeigt werden.

Die PET Technologie erlaubt frühzeitig die Selektion von Wirkstoffen, beschleunigt deren Translation von der Präklinik in die Klinik und reduziert deren Entwicklungsrisiko. Langfristig gesehen führt die Anwendung dieser Technologie in der Leitstrukturoptimierung zu einem verbesserten Entwicklungsprozeß in der Medikamentenentwicklung. Daher kann angenommen werden, daß diese Technologie zur Stärkung des Wirtschaftsstandortes NRW beitragen wird.

Das Forschungsprojekt Dual²PET gehörte zu den als forderungswürdig bewerteten Anträgen des Leitmarktwettbewerbs „LifeSciences.NRW“. Das Projekt wurde von Grünenthal geleitet und gemeinsam mit dem Institut für Neurowissenschaften und Medizin (INM) des Forschungszentrums Jülich durchgeführt, an dem wiederum die drei Institute „Molekulare Organisation des Gehirns“ (INM-2), „Nuklearchemie“ (INM-5) und „Computational Biomedicine“ (INM-9/IAS-5) beteiligt waren.