Nitrosamine Verunreinigungen & Referenzstandards

Im Gegensatz zu reinen Analytiklabors oder Synthese- bzw. Kataloganbietern, bietet Taros Dienstleistungen aus einer Hand, von der Unterstützung der Risikobewertung und Konformitätstests von Nitrosaminverunreinigungen bis hin zur weiteren strategischen Beratung bzgl. chemischer und regulatorischer Fragen, um die Prozesse der Kunden gemäß den regulatorischen Richtlinien anzupassen . Als erfolgreiches Auftragsforschungsunternehmen (CRO) haben wir seit 1999 an Tausenden von Synthese- und Forschungsprojekten gearbeitet, einschließlich kundespezifischer Referenzstandards sowie dem Nachweis von Verunreinigungen für Pharma-, Biotech- und Chemieunternehmen. Wir verfügen über erfahrene Chemiker sowie die erforderliche Laborinfrastruktur und unterstützen Unternehmen bei ihrem Prozess der Reaktivitätsbewertung und des Risikomanagements von Nitrosaminverunreinigungen.

Wir verfolgen einen kundenorientierten Ansatz sowie ein flexibles Geschäftsmodell, um unsere Dienstleistungen innerhalb sehr enger Zeitvorgaben anspruchsvollen Herausforderungen in der Chemie zu widmen. Jedem Kunden wird ein eigener Projektmanager zugewiesen, um eine effektive und transparente Kommunikation über den Projektfortschritt sowie einen engen wissenschaftlichen Austausch zu gewährleisten und somit potentielle Probleme frühzeitig zu antizipieren. Da die ganzheitliche Risikobewertung und Konformitätstest von Nitrosaminen ein großes Unterfangen ist, verlassen sich Unternehmen auf einen kompetenten Partner wie Taros.

In jedem Fall sollten Sie unsere Chemiker kontaktieren, um so schnell wie möglich eine Lösung für Ihre Fragestellung zu erhalten – Jetzt Kontakt aufnehmen!

Aufsichtsbehörden wie die EMA und die FDA bewerten pharmazeutische Wirkstoffe und Arzneimittel auf Bildung und Kreuzkontamination von Nitrosaminen. Groß angelegte Produktrückrufe und Sperrungen könnten die Folgen sein.

Nach dem Nachweis und der quantitativen Bestimmung von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in Ranitidin fordert die EMA vorbeugende Maßnahmen wie eine Risikobewertung zur Bildung oder Anwesenheit von N-Nitrosamin in Arzneimitteln. Zulassungsinhaber (MAHs) sollten alle Arzneimittel überprüfen, um das Risiko von Nitrosaminverunreinigungen zu identifizieren und zu mindern. Wird positiv auf Nitrosamine positiv getestet, muss der MAH die Behörde informieren (unabhängig von der Menge). Der Fokus liegt auf Arzneimitteln und Inhaltsstoffen wie APIs sowie Hilfsstoffen, die zum Risikoprofil des Arzneimittels beitragen.

Aktuelle Beispiele für Nitrosamine in Arzneimitteln:

Valsartan: seit Juni 2018 weltweite Rückrufaktionen und CEP-Aussetzungen
Ibesartan, Losartan: seit Juli 2018 mehrere Rückrufe und CEP-Suspendierung
Pioglitazon HCL: seit April 2019 NDMA auf niedrigem Niveau, aber bisher keine Marktaktivitäten in der EU
Ranitidin: seit September 2019 mehrere Rückrufe (USA, EU) und Aussetzung der Marktzulassungen (EU, USA)
Metformin: seit Dezember 2019 Marktaktivitäten und Rückrufe (Darreichungsformen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung)

Während die Risikobewertungen im März 2021 abgeschlossen sein sollten, erwartet die FDA den Abschluss der Konformitätstest und Meldungen im Oktober 2023. Die EMA erwartet sogar den Abschluss bis September 2022. Diese Leitlinien gelten für alle chemisch synthetisierten Medikamente auf dem Markt und solche, die einer aktuellen Begutachtung unterliegen.

Falls Sie weitere Fragen haben, unsere Chemiker besprechen gerne Ihre Fragestellungen – Jetzt Kontakt aufnehmen!

Neben Inhaltsstoffen eines Arzneimittels wie den APIs und Hilfsstoffen können Nitrosamine in vielen Produkten verschiedener Branchen gebildet werden, wie zum Beispiel:

• Agrochemie / Pflanzenschutzmittel
• TabakWaschmittel
• Lösungsmittel
• Kunststoffe
• Kosmetika
• und viele mehr

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N-Nitrosamine können unter bestimmten Reaktionsbedingungen aus Aminen und Nitrosierungsmitteln (im Allgemeinen oxidierte stickstoffhaltige Verbindungen, NOx) gebildet werden. Diese NOx-Spezies haben unterschiedliche Reaktivitäten und können unterschiedlich mit Aminen reagieren, beispielsweise in Abhängigkeit vom pH-Wert der Reaktionsmedien und der Art des Lösungsmittels. Bei niedrigem pH-Wert sind die stärkeren Nitrosierungsreagenzien vorhanden, aber das Amin ist stärker protoniert und daher weniger reaktiv. Daher hängen wirksame Nitrosierungsbedingungen sowohl vom pH-Wert als auch von der Basizität des Amins ab. Salpetrige Säure bildet mit basischen Aminen Salze, die beim Erhitzen weiter zu N-Nitrosaminen reagieren können.

Es gibt verschiedene Wege für die Bildung von N-Nitroso-Verbindungen:

1. N-N-Bindungsbildung
2. N-O-Spaltung
3. N-O-Bildung
4. Verschiedene Wege, einschließlich verschiedener nitrosierender Reagenzien wie Peroxynitrit, Fremys Salz usw.

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Grundlegende Ursachen können sein:

1. Allgemeine Bedingungen, die zur Bildung von Nitrosaminen führen.
   Die Bildung ist in Gegenwart von sekundären, tertiären oder quartären Aminen und Nitritsalzen unter sauren Reaktionsbedingungen möglich.
2. Quellen sekundärer, tertiärer und quaternärer Amine, die Nitrosamine bilden können.
   Amine können aus verschiedenen Gründen in einem Herstellungsverfahren vorhanden sein. Die API (oder API-Abbauprodukte), Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien können sekundäre oder tertiäre funktionelle Amingruppen enthalten.
3. Kontamination in vom Lieferanten stammenden Rohstoffen.
4. Kreuzkontaminationen durch unterschiedliche Prozesse, die auf derselben Linie laufen, und durch Anwenderbedingte Fehler wie unzureichende Phasentrennungen.
5. Zurückgewonnene Lösungsmittel, Katalysatoren und Reagenzien als Kontaminationsquellen.
   Wiedergewonnene Materialien wie Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren können aufgrund der Präsenz von Restaminen ein Risiko von Nitrosaminverunreinigungen darstellen.
6. Quenching als Quelle der Nitrosaminverunreinigung.
   Es besteht die Gefahr der Nitrosaminbildung, wenn ein Quensching direkt in der Hauptreaktionsmischung durchgeführt wird (d. h. wenn salpetrige Säure zu der Reaktionsmischung gegeben wird, um restliches Azid zu zersetzen).
7. Fehlende Prozessoptimierung und -steuerung.
   Falls Reaktionsbedingungen wie Temperatur, pH-Wert oder die Reihenfolge der Zugabe von Reagenzien, Zwischenprodukten oder Lösungsmitteln ungeeignet oder schlecht kontrolliert sind.

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Bisher haben die Aufsichtsbehörden nur Wirkstoffe und Arzneimittel auf die Bildung und Kreuzkontamination von Nitrosaminen untersucht. Es gibt keine regulatorischen oder Testanforderungen für den Hilfsstoffhersteller, um die Bildung von Nitrosaminen in Hilfsstoffen zu beurteilen.

Da Hilfsstoffe jedoch Bestandteile des Arzneimittels sind, sind sie ebenfalls Bestandteil der Arzneimittelrisikobewertung. Die FDA äußert bereits Bedenken hinsichtlich der Präsenz von Nitriten als Nitrosierungsmittel. Nitritverunreinigungen können auch je nach Hilfsstoffcharge und Lieferant variieren. Das potenzielle Vorhandensein von Nitriten kann ein Risiko für die Bildung von Nitrosaminen in verschiedenen Stadien darstellen:

• Während des Herstellungsprozesses von Arzneimitteln
• Während der gesamten Haltbarkeitsdauer
• Wenn die nitrosierbare Struktur mit einer anderen Komponente/Verunreinigung des Arzneimittels vorhanden ist

Sogar die Verwendung bestimmter Verpackungsmaterialien kann eine Quelle für Nitrosamine sein (Eine Nitrosamin-Kontamination wurde in einem in Blister gelagerten Endprodukt beobachtet. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat die Hypothese aufgestellt, dass die Deckelfolie, die Nitrozellulose-Druckgrundierung enthält, mit den Amine in Druckfarben zu Nitrosaminen reagiert, die unter bestimmten Verpackungsprozessbedingungen auf das Produkt übertragen würden).

Deshalb unsere Empfehlung: Kontaktieren Sie unsere Chemiker, wir erklären Ihnen gerne unsere Möglichkeiten im Detail – Jetzt Kontakt aufnehmen!

Die FDA hat sieben Nitrosaminverunreinigungen identifiziert, die in chemisch synthetisierten Wirkstoffen und Arzneimitteln vorhanden sein können. Die ersten fünf wurden bereits in vermarkteten Arzneimitteln nachgewiesen. Während die letzten beiden bisher nicht nachgewiesen wurden, halten Experten ihre Anwesenheit für sehr wahrscheinlich. Die FDA hat vorläufige Grenzwerte (Acceptable Intake Limits) für sechs dieser Nitrosaminverunreinigungen vorgeschlagen (siehe Tabelle unten).

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat für Sartan-Produkte basierend auf der maximalen Tagesdosis vorübergehende Übergangsgrenzwerte für NDMA, NDEA, NMBA, NDIPA und NEIPA festgelegt.

Der einfachste Weg zu verstehen welche Bandbreite an Mehrwerten Taros Ihnen bieten kann ist, indem Sie unser wissenschaftliches Business Development kontaktieren – Jetzt Kontakt aufnehmen!